輝瑞科學家對于連續流工藝開發的總結

背景介紹

輝瑞 (Pfizer) 科學家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上發表了一篇綜述（DOI：10.1021 / jm2006029 ），系統地闡述了該如何進行連續流工藝的研究，并且列出了很多的案例。這對于初入連續流的工藝研究人員具有很好的啟示。

任何新技術的實施都在開始的時候都會遇到很多障礙，連續流技術也是一樣。首先，作者認為在設計反應的時候需要改變思維方式，需要注意到以前沒有注意到的事項，例如反應速度，固體的產生。而且連續流技術對研究人員有更高的要求，要了解一些工程類知識，對反應的動力學和機理要有更加深刻的認識，還需要與化工技術人員密切合作，這樣才能有效利用連續流這個新的工具。

根據龍沙的一份報告，大約60%的反應能受益于連續流工藝。但是要得到好的結果，需要做很多的改變才能真切的獲得益處。例如，大約40%的反應有固體，有固體并不意味著就不能進行連續流實驗，這就需要實驗人員做很多的改變，包括反應試劑、反應溫度及加料方式等等。

很多反應在傳統的處理過程中存在很大的安全隱患或者小試工藝難于放大生產。化學家在設計這些路線時，往往需要極力避免這些不利因素，導致合成路線較長，或者使用很貴的替換試劑。而連續流為化學家提供了另外一種思路，可以避免這些不利因素，有效降低成本。

另外，作者也特意提到了過程強化概念。所謂過程強化，就是通過提升溫度、增加反應物濃度和壓力等來提升反應速度、降低反應時間，終達到提高反應收率和選擇性等目的。這些技術通常只用于大化工，而使用微通道反應器之后，這項技術也能給傳統的精細化工和制藥行業帶來很多變化。微反應就是一項利用過程強化，提升反應速度以達到降低反應持液量，同時增加反應選擇性和收率的一項新技術。

案例展示

作者在該文章里面，列舉了很多反應都能在連續流里面有很好的應用，下面來一一展示。

1. 硝化案例：

這些硝化都是危險反應，該文獻報導的這些案例不僅能很好地解決安全問題，而且對于選擇性也有提升。

如圖2的甲基咪唑的硝化，主反應和副反應是一對競爭反應，溫度對反應非常敏感。當超溫時，會產生雜質9。相比于釜式反應，微通道具有更好的換熱效率，使用微通道反應器嚴格控制反應溫度，化合物9大幅度減少。

作者在文中也提到，對于輝瑞公司的硝化反應，基本上都是使用微通道反應器技術來解決。

2. 氟化案例：

氟原子在現代藥物中有很好的應用，氟代也是一個重要的課題，該類反應都是快反應，特別適合微通道反應器，以下是一些案例：

直接氟代可以使用DAST和selectfluor試劑，相對于F2，這些試劑安全多了，但也存在安全隱患。而使用微通道反應器可以解決這些問題。

（小編注：使用康寧碳化硅微通道反應器，可以直接使用氟氣進行氟代，既經濟又高效。）

3. 有機金屬試劑參與的反應：

金屬有機化合物在藥物合成當中是一種非常常用的試劑，這類試劑易燃易爆。這類反應在動力學屬于快反應，反應往往非常劇烈，通常需要在低溫下緩慢滴加，防止反應過于劇烈導致失控。

作者對這類反應列舉的例子也非常多，具體如下圖所示：

另外，此類反應往往在工藝放大時有明顯的放大效應。而微通道反應器對于這類反應非常合適，完美解決了能耗問題，放大問題和選擇性問題。

（編者注：康寧反應器從G1開發的工藝可以無縫放大到G4生產。從而節省中試放大而帶來的人力、財力和時間成本。）

4. 有氣體產生的反應：

經常有人問，反應過程產生氣體如何處理？作者對這類問題也有解答，微通道*可以解決有氣體產生的反應，而且效果不錯。

作者列舉了很多例子，例如Curtius rearrangement，該反應產生大量的氮氣。

又如Sandmeyer反應，先進行重氮化，再進行氯代或者溴代或者碘代，該反應在醫藥和農藥中都有廣泛的應用。

5. 有危險中間體參與的反應：

對于傳統思維，在合成路線選擇的時候，危險的中間體或者產物在反應溫度下不穩定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應器持液量少，與傳統反應釜相比，具有本質安全等特性。一些熟知的危險中間體，比如CH2N2，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應器上使用。

總結：

微通道反應器在很多化學反應中都有很好的應用，而且在很多反應中都有明顯的優勢，包括但不限于，硝化反應，鹵代反應，低溫強堿反應，重氮反應，疊氮反應。研究人員要變的是，擁抱這個新技術，轉變思維，做出更經濟，更加綠色的化學工藝。

參考文獻：Journal of Medicinal Chemistry DOI：10.1021 / jm2006029